SỨC KHỎE - GIA ĐÌNH

Hội chứng Cushing là bệnh lý do rối loạn sản xuất hoóc-môn vỏ tuyến thượng thận gây gia tăng mạn tính hoóc-môn glucocorticoid không kìm hãm được. Nguyên nhân thường gặp nhất trong lâm sàng nội khoa là hội chứng Cushing do thuốc. Các nguyên nhân khác là do rối loạn chức năng đồi – yên, tuyến yên, bệnh lý tuyến thượng thận hoặc do sự tiết ACTH lạc chỗ. Bệnh xuất hiện sớm nhưng các dấu hiệu lâm sàng xuất hiện kín đáo và muộn. Bệnh nhân thường không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời nên để lại những hậu quả nặng nề về thể chất và tinh thần, gây ra những biến chứng nguy hiểm cho tính mạng người bệnh.

Triệu chứng​

Bụng nhô ra, béo phì phần thân, cánh tay và chân nhỏ, da nổi mụn hoặc bị nhiễm trùng, cổ trâu, trầm cảm, tiểu đường, cơ thể dễ bị bầm tím, đau đầu, liệt dương, đi tiểu nhiều, mặt tròn đỏ, xương yếu, lông mặt rậm (ở phụ nữ), vô kinh, yếu cơ, tăng cân.

Chẩn đoán​

Hỏi bệnh sử và khám thực thể. Các xét nghiệm để xác định lượng cortisol sẽ được thực hiện bao gồm: cortisol nước tiểu 24 giờ tăng, và / hoặc một bài kiểm tra dexamethasone ức chế (liều thấp). Các xét nghiệm sau để xác định nguyên nhân gây ra quá nhiều ACTH: MRI não, kiểm tra dexamethasone ức chế (liều cao), kiểm tra nồng độ ACTH trong huyết thanh, xét nghiệm đo nồng độ ACTH trong các tĩnh mạch dẫn máu tuyến yên (petrosal lấy mẫu xoang). Xét nghiệm máu (CBC), bảng chuyển hóa toàn diện (CMP) và chụp cộng hưởng từ (MRI).

Điều trị​

Phẫu thuật cắt bỏ các phần tuyến yên sản xuất quá nhiều ACTH. Xạ trị, dùng cortisol thay thế sau phẫu thuật đôi khi cần thiết. Nếu phẫu thuật và xạ trị không có hiệu quả, thuốc làm giảm sản xuất ACTH được sử dụng. Nếu mức cortisol vẫn còn quá cao, có thể cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận.Tổng quan

Hội chứng Cushing là bệnh lý do rối loạn sản xuất hoóc-môn vỏ tuyến thượng thận gây gia tăng mạn tính hoóc-môn glucocorticoid không kìm hãm được. Nguyên nhân thường gặp nhất trong lâm sàng nội khoa là hội chứng Cushing do thuốc. Các nguyên nhân khác là do rối loạn chức năng đồi – yên, tuyến yên, bệnh lý tuyến thượng thận hoặc do sự tiết ACTH lạc chỗ. Bệnh xuất hiện sớm nhưng các dấu hiệu lâm sàng xuất hiện kín đáo và muộn. Bệnh nhân thường không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời nên để lại những hậu quả nặng nề về thể chất và tinh thần, gây ra những biến chứng nguy hiểm cho tính mạng người bệnh.

Phân loại​

• Hội chứng Cushing do thuốcLà nguyên nhân thường gặp trên lâm sàng do điều trị quá liều và kéo dài cortisol hoặc các steroid tổng hợp giống cortisol.
• Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTHDo tăng tiết kéo dài ACTH làm tăng sản vùng bó, vùng lưới.U không thuộc tuyến yên (u tiết ACTH lạc chỗ – hội chứng Cushing cận ung.
• Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTHDo chính tuyến thượng thận tự phát tăng tiết glucocorticoid, do đó sẽ ức chế sự tăng tiết ACTH ở tuyến yên.

Nguyên nhân

• Nguyên nhân của bệnh Cushing là tình trạng tăng tiết ACTH của tuyến yên, đây là nguyên nhân hay gặp nhất, chiếm từ 70-80% nguyên nhân cường cortisol ở người lớn (nguyên nhân của bệnh Cushing chủ yếu là tuyến yên tới 90%, còn lại có thể là quá sản tuyến yên hoặc rối loạn chức năng vùng dưới đồi).
• Nguyên nhân của hội chứng Cushing là do cường tiết cortisol do khối u thượng thận (10-15%) thường là u tuyến hoặc ung thư biểu mô vỏ thượng thận.
• Hội chứng tiết ACTH ngoại sinh không phải nguyên nhân tuyến yên gặp khoảng 5-10%.
• Hội chứng quá sản dạng đám ở thượng thận hai bên rất hiếm gặp, chỉ khoảng 1%.
• Hội chứng Cushing ở trẻ em thường gặp là ung thư thượng thận, ít gặp hội chứng ACTH ngoại sinh.
• Dùng kéo dài corticotropin có thể gây quá sản thượng thận, dùng kéo dài sản phẩm corticoid gây biểu hiện lâm sàng hội chứng Cushing kèm theo hiện tượng teo tuyến thượng thận hai bên, các biểu hiện lâm sàng này sẽ dần dần hết khi bỏ thuốc.
• Ung thư thượng thận đôi khi không có biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing mà lại có biểu hiện tình trạng suy kiệt nặng.
• Khối u ác tính bên ngoài thượng thận (ung thư phế quản tế bào nhỏ…) đôi khi tăng tiết ACTH hoặc CRF và gây ra hội chứng Cushing điển hình kèm theo hạ kali và sạm da.

Ngày nay các tác giả khuyên nên gọi tên theo nguyên nhân gây bệnh.

Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH tuyến yên​

• U tế bào tuyến lành tính.
• Ung thư vỏ tuyến thượng thận.

Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH tuyến yên​

• U tế bào ưa kiềm của thùy trước tuyến yên.
• Rối loạn chức năng đồi yên.
• Hội chứng ACTH hoặc CRH ngoại sinh do ung thư phổi, tuyến ức, dạ dày, tử cung…

Nguyên nhân khác

Lâm sàng​

• Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing phản ánh tác dụng sinh học của quá trình tiết hoóc-môn của vỏ tuyến thượng thận gây ảnh hưởng rất nhiều tới tổ chức và hệ thống cơ quan của cơ thể như: hình thể, tâm – thần kinh, hành vi, tổ chức dưới da và tổ chức mỡ, hệ thống cơ xương…
• Thay đổi hình thể và béo là triệu chứng thường gặp nhất. Nguyên nhân là do sự tăng lắng đọng mỡ. Đây là một trong những biểu hiện sớm nhất, thấy ở hầu hết các bệnh nhân và được thể hiện bằng sự tăng cân hoặc khó duy trì cân nặng.
• Sự phân bố của tổ chức mỡ cũng thay đổi với sự tăng lượng mỡ ở màng bụng, trung thất, dưới da mặt, cổ. Sự tăng mỡ ở bụng dẫn đến triệu chứng béo trung tâm (béo thân). Sự tăng lượng mỡ ở mặt (mặt tròn như mặt trăng), trên xương đòn (dấu hiệu cổ áo), hố thái dương, gáy (cổ trâu). Một số nhỏ bệnh nhân không tăng cân, tuy nhiên mặt vẫn tròn và mỡ vẫn lắng đọng ở thân mình nhiều hơn tay chân, thường gặp ở bệnh nhân ung thư tuyến thượng thận hoặc hội chứng Cushing cận ung thư.
• Những thay đổi ở da thường gặp là hiện tượng đỏ da và da mỏng: Nguyên nhân là do teo lớp thượng bì và tổ chức dưới da kết hợp với hiện tượng giãn mạch dưới da. Những vết rạn da màu đỏ tím rộng từ 0,5 – 2cm, sờ có cảm giác lõm so với mặt da bình thường. Những vết rạn này thường ở bụng, mông, đùi, nếp lằn vú, nách, kheo, trường hợp nặng có thể rạn da toàn thân. Đây là dấu hiệu đặc trưng của hội chứng Cushing. Nguyên nhân là do mất tổ chức liên kết, sợi chun, sợi tạo keo của tổ chức dưới da. Ngoài ra, do tác dụng ức chế miễn dịch của cortisol máu tăng cao làm các vết thương lâu lành, các vết mổ đôi khi hở miệng hoặc bị nhiễm khuẩn, bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn da, niêm mạc, móng do nấm.
• Rậm lông và nhiều mụn trứng cá do tăng tiết androgen: Triệu chứng này xuất hiện chủ yếu ở nữ. Lông tơ mọc nhiều ở mặt, cũng có thể ở bụng, ngực, vú, đùi và tóc cũng rậm hơn. Triệu chứng nam hóa chủ yếu gặp ở ung thư biểu mô tuyến thượng thận.
• Tăng huyết áp cả tối đa và tối thiểu: Các biến chứng tim, thận, mắt, não do tăng huyết áp góp phần làm bệnh nặng thêm và tăng tỉ lệ tử vong.
• Rối loạn sinh dục do tăng androgen ở nữ và tăng cortisol ở nam: Phụ nữ còn hoạt động sinh dục bị mất kinh hoặc bị rối loạn kinh nguyệt, vô sinh. Âm vật to hiếm gặp. Nam giới thường giảm khả năng tình dục, một số lông mọc thêm, tinh hoàn mềm, vú to.
• Rối loạn thần kinh tâm lý: hầu hết bệnh nhân đều dễ xúc động, thay đổi cảm xúc, chán nản, mất ngủ, lo lắng, giảm trí nhớ và sự tập trung, thay đổi sự thèm ăn.
• Những thay đổi này tỉ lệ với mức tăng nồng độ cortisol trong máu. Bệnh nhân cũng có thể hưng phấn hoặc một số ít trầm cảm nặng, rối loạn tâm thần, sảng lẫn, nghi kỵ người xung quanh. Có bệnh nhân có ý định tự sát.
• Yếu cơ teo cơ gốc chi nhưng cơ lực ngọn chi vẫn bình thường: Nguyên nhân là do tăng quá trình dị hóa, giảm quá trình tổng hợp protein và hạ kali máu. Yếu cơ được đánh giá tốt nhất bằng những câu hỏi liên quan đến việc sử dụng các cơ đó trong hoạt động hàng ngày của bệnh nhân và một số phương pháp kiểm tra cơ lực hữu ích khác.
• Loãng xương cũng là một triệu chứng hay gặp: Bệnh nhân thường bị đau xương như: cột sống, xương dài. Có thể gãy xương, bệnh lý ở cột sống, xương sườn, xương bàn chân. Có thể thấy hình ảnh xẹp đốt sống trên phim X-quang. Thường người trẻ bị loãng xương phải nghĩ đến hội chứng Cushing.
• Sỏi đường tiết niệu: do tăng thải canxi qua đường tiểu. Đôi khi có cơn đau quặn thận điển hình.
• Đái tháo đường: biểu hiện bằng bệnh nhân tiểu nhiều và khát nhiều. Tuy nhiên, đái tháo đường ít gặp và hiếm khi có hôn mê nhiễm toan. Rối loạn dung nạp glucose thường gặp hơn.

Các triệu chứng thường gặp:

• Mặt tròn đỏ: 100%
• Mệt mỏi, yếu cơ: 100%
• Thay đổi hình thể: 96,7%
• Tăng cân: 86,7%
• Rối loạn tình dục: 83,3%
• Rậm lông: 80%
• Vết rạn đa: 13,3%
• Trứng cá: 73,3%
• Teo cơ: 66,7%
• Tăng huyết áp: 60%
• Rối loạn tâm thần: 53,3%

Cận lâm sàng​

• Các xét nghiệm đặc hiệu:Định lượng cortisol máu 8 giờ và 20 giờ: Bình thường cortisol máu 8 giờ: 120-620 nmol/l; 20 giờ: 90-460 nmol/l.
• Xét nghiệm chẩn đoán xác định cường tiết cortisol:
  • Lấy nước tiểu 24 giờ định lượng cortisol tự do và creatinin: cortisol tự do > 100mg/dL hoặc creatinin > 95mg/mg.
  • Cho uống 1mg dexamethason lúc 11 giờ trưa và lấy máu định lượng cortisol vào 8 giờ sáng hôm sau: chẩn đoán khi cortisol huyết > 5mg/dL.Định lượng cortisol huyết 8 giờ và 20 giờ: cortisol tăng và rối loạn nhịp tiết.Trong hội chứng Cushing có sự tăng tiết cortisol cả sáng lẫn chiều dẫn tới mất nhịp ngày đêm.Định lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ: Bình thường: 50-250nmol trong 24 giờ. Tăng trong hội chứng Cushing.Định lượng 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ: Bình thường: 5,5-28nmol trong 24 giờ. Tăng trong hội chứng Cushing.Định lượng cetosteroid trong nước tiểu 24 giờ: Bình thường: Nữ: 14-52nmol trong 24 giờ; Nam: 22-28 nmol trong 24 giờ. Tăng trong hội chứng Cushing.Các nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason được sử dụng để tầm soát và chẩn đoán nguyên nhân hội chứng Cushing từ năm 1960 do Liddle đưa ra.
• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều thấp trong 2 ngày.Ngày thứ 1 lấy nước tiểu 24 giờ đo 17 OHCS và một mẫu cortisol máu lúc 8h. Ngày thứ 2 và thứ 3, cho bệnh nhân uống dexamethason 0,5 với 6 giờ/lần. Ngày thứ 4 lấy nước tiểu 24 giờ đo 17 OHCS.Đánh giá kết quả: bình thường ức chế được khi 17 OHCS ngày thứ 4 giảm hơn so với ngày thứ nhất ít nhất 20%. Cortisol máu 8h < 5mg/dl. Gặp trong hội chứng giả Cushing do thuốc, người béo, người nghiện rượu. Không ức chế được khi 17 OHCS và cortisol máu 8h không thay đổi. Gặp trong hội chứng Cushing.
• Nghiệm pháp ức chế bằng 1ml dexamethason qua đêm: Bệnh nhân uống 1mg dexamethason vào 23 giờ, 8 giờ sáng hôm sau đo cortisol máu và đo lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ.Đánh giá kết quả: Cortisol máu 8 giờ sáng > 5 mg/dl và kết hợp thêm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ tăng thì có thể chẩn đoán là hội chứng Cushing. Nếu cortisol máu 8 giờ giảm < 31mg/dl được coi là bình thường.
• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao (Liddle liều cao) để chẩn đoán các nguyên nhân của hội chứng Cushing, giữa bệnh Cushing và hội chứng Cushing do tiết ACTH lạc chỗ hay u tuyến thượng thận. Bệnh nhân uống 2mg dexamethason 6 giờ/lần trong 2 ngày thứ 2 và thứ 3. Lấy nước tiểu 24 giờ ngày thứ nhất và ngày thứ 4 sau khi uống thuốc để định lượng 17 OHCS.Đánh giá kết quả: Trong bệnh Cushing lượng 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ ngày thứ 4 giảm hơn 50% so với trước khi uống thuốc. Bệnh nhân có u tuyến thượng thận hoặc u tiết ACTH lạc chỗ không giảm tiết 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ ở ngày thứ 4 hoặc chỉ giảm rất ít.
• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao qua đêm: Lấy máu định lượng cortisol 8 giờ sáng và cho bệnh nhân uống 8mg dexamethason vào 23 giờ đêm. 8 giờ sáng hôm sau đo lại cortisol máu.Đánh giá kết quả: Trong bệnh Cushing, cortisol máu giảm hơn 50% so với trước khi uống thuốc. U tiết ACTH lạc chỗ thì cortisol máu không giảm nhiều như trường hợp trên. Trường hợp u tiết cortisol, do tiết tự phát nên không thể ức chế được.
• Nghiệm pháp kích thích bằng CRH: bệnh nhân được truyền tĩnh mạch 100mg CRH. Trước và sau nghiệm pháp định lượng ACTH máu.Đánh giá kết quả: ACTH tăng gặp trong bệnh Cushing. ACTH không tăng gặp trong hội chứng ACTH ngoại sinh.
• Các xét nghiệm không đặc hiệu:
  • Công thức máu: có thể tăng hồng cầu và hemoglobin, hematocrit tăng nhẹ. Số lượng bạch cầu không thay đổi, tuy nhiên giảm nhẹ lympho bào và bạch cầu ưa axit.
  • Sinh hóa: bình thường trong đa số trường hợp, tuy nhiên kiềm máu giảm tính huyết có thể gặp trong hội chứng tiết ACTH lạc chỗ hoặc ung thư biểu mô tuyến thượng thận. Tăng đường huyết sau ăn thường xảy ra nhanh hơn. Hầu hết bệnh nhân đều có tình trạng rối loạn dung nạp glucose. Canxi máu bình thường, có thể tăng canxi niệu.
  • Soi đáy mắt, thị lực, thị trường có thể thay đổi do u tuyến yên chèn ép vào giao thoa thị giác và do hậu quả của tăng huyết áp.

Điều trị

Bệnh Cushing (quá sản thượng thận hai bên do bệnh lý đồi-yên):​

• Ngoại khoa:
  • Phương pháp phẫu thuật khối u tuyến yên qua xương bướm là tối ưu nhất. Sau phẫu thuật, chức năng tuyến yên sẽ phục hồi trở lại, ít để lại di chứng. Tuy nhiên bài tiết hoóc-môn CRF phục hồi chậm hơn, khoảng 6-36 tháng mới có thể trở về bình thường. Do đó cần phải điều trị thay thế bằng hydrocortison.
  • Cắt thượng thận hai bên toàn phần hoặc bán phần.
  • Tia xạ tuyến yên: chỉ định trong bệnh Cushing do u tuyến yên, thường phải 6 tháng sau mới có kết quả điều trị.
• Nội khoa: bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc tia xạ có thể áp dụng điều trị bằng thuốc:
  • Ketoconazol (nizorale) 200mg 16 giờ/lần. Dùng thuốc này phải kiểm tra chức năng gan thường xuyên.
  • Metyrapon: ngày 2g chia 2 lần, tăng liều điều trị phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng.